李平 | 作者??平凡 | 編輯??礪石商業評論?| 出品

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“創新藥之王”百濟神州正遭遇到自2010年成立以來最為嚴峻的一段時期。

7月11日晚間，百濟神州發布公告，就TIGIT抑制劑歐司珀利單抗與諾華簽署終止協議，開發、生產和商業化歐司珀利單抗的全部全球權利重回百濟神州手中。

而在前不久的2023年6月，美國藥企艾伯維公司（ABBV.US）旗下的PharmacyclicsLLC公司還在美國特拉華州地方法院對百濟神州及其全資子公司BeiGeneUSA，Inc.提出申訴，聲稱百濟神州產品百悅澤?（澤布替尼）侵犯了其一項于2023年6月13日授權的專利，并請求法院判決認定公司及BeiGene USA, Inc.就百悅澤?開展的相關活動導致及將導致他人侵犯其專利，以及給予其法院認為適當的賠償等。

百濟神州的澤布替尼與艾伯維公司的伊布替尼同屬于BTK抑制劑，主要用于血液腫瘤的治療。其中，伊布替尼于2013年上市，屬于第一代BTK抑制劑，也是全球首個上市的BTK抑制劑；澤布替尼則屬于第二代藥物，是中國首個出海成功的原研抗癌藥，同時也是百濟神州的第一個超級重磅炸彈產品。

6月15日，受專利訴訟消息影響，百濟神州股價大幅下跌。截至最近一個交易日收盤，百濟神州股價報收于114.1元，接近歷史最低。

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百濟神州成立于2010年10月，總部位于北京昌平。公司主要研發腫瘤創新藥，包括創新型分子靶向藥物及腫瘤免疫治療藥物。

2019年11月，百濟神州自主研發的BTK抑制劑“澤布替尼”獲得FDA授予的“突破性療法認定”，并被加速批準用于治療既往接受過至少一項療法的套細胞淋巴瘤（MCL）患者。自此，澤布替尼成為迄今為止第一款完全由中國企業自主研發、在FDA獲準上市的抗癌新藥，實現了中國原研抗癌新藥出海“零的突破”。

在百濟神州的澤布替尼上市之前，PharmacyclicsLLC公司的第一代BTK抑制劑伊布替尼已經于2013年上市。2015年，艾伯維以210億美元的價格收購了PharmacyclicsLLC，由此獲得了伊布替尼美國市場的權益。在此之前，強生公司已經拿下了伊布替尼在美國之外血液病市場的獨家經銷權。

作為全球第一款BTK抑制劑，伊布替尼自2013年獲批上市以來，全球營收規模持續攀升。數據顯示，2021年，伊布替尼全球銷售收入達到96.83億美元，相比上市首年（6.92億美元）增長了14倍。

但在過去的2022年，伊布替尼銷售收入卻出現了罕見的下滑，全球銷售為83.53億美元，相比上一年同期減少13.3億美元。這其中，來自百濟神州的澤布替尼的挑戰成為一個重要原因。

早在2018年，百濟神州就曾開展澤布替尼與伊布替尼的“頭對頭”臨床試驗。4年之后，澤布替尼最終贏下了與伊布替尼的“頭對頭”試驗，在客觀緩解率ORR、無進展生存期（PFS）以及安全性方面均取得了更優越的療效。

所謂“頭對頭”試驗，是將臨床上已經使用的治療藥物或治療方法作為對照進行的臨床試驗，可看作是兩種藥物在有效性和安全性上的正面PK，通常是后上市藥物挑戰先上市藥物的主要手段。

值得一提的是，除了澤布替尼之外，醫藥巨頭阿斯利康的BTK抑制劑阿卡替尼也與伊布替尼進行了“頭對頭”臨床試驗，但在CLL/SLL的治療上只是獲得了“非劣效”效果。至此，澤布替尼成為目前唯一顯示出比伊布替尼有有效性的BTK抑制劑。

憑借良好的“頭對頭”數據，澤布替尼在2022年被FDA批準用于治療慢性淋巴細胞白血病（CLL）以及小淋巴細胞淋巴瘤（SLL）。在2023年第一版的美國NCCN指南中，澤布替尼推薦級別為一類優先推薦，而伊布替尼在一線和二線慢淋治療推薦則由“優先推薦”變成了“其他推薦”。

數據顯示，2022年全年，澤布替尼全球銷售達到5.647億美元，同比增長159%。其中美國市場實現銷售收入3.9億美元，同比大幅增長237%。2023年第一季度，澤布替尼的全球銷售額為2.114億美元，同比增長將近一倍。對比來看，伊布替尼自2022年首次出現了銷售額同比下降的情況之后，今年一季度銷售額再次下滑了25.2%。

顯然，澤布替尼銷售額的強勁增長已經讓艾伯維公司無法再忽視百濟神州這一強大的對手，而專利訴訟就成了最佳的阻擊方式。

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針對專利侵權指控，百濟神州方面在公告中表示，公司的研發是原創性的，將對此類專利侵權指控進行堅決的辯護。此外，Pharmacyclics目前未提出具體的訴請金額，但可能因訴訟進展情況發生變化。

與此同時，百濟神州宣布委任公司高級副總裁、總法律顧問Chan Lee為公司高級管理人員。資料顯示，Chan Lee此前曾擔任賽諾菲北美地區總法律顧問兼專科護理全球事業部法務負責人，并曾擔任輝瑞疫苗、腫瘤學和消費者保健全球業務首席法律顧問，以及亞洲業務助理總法律顧問。

有業內人士認為，在生物制藥領域，專利戰屬于跨國醫藥巨頭阻擊競爭對手、維持市場地位的慣用手段，而艾伯維的這次專利訴訟明顯是有備而來。

事實上，伊布替尼的這項專利是于當地時間2023年6月13日獲得授權，而PharmacyclicsLLC公司對澤布替尼發起訴訟的日期也正是6月13日。這也就是說，Pharmacyclics公司早就對發起專利訴訟做好了準備，只等專利授權的正式到來。

公開數據顯示，2022年全年，百濟神州共實現營業收入14.16億美元，抗腫瘤類藥物收入為12.55億美元，同比增長98%。分產品看，百悅澤（澤布替尼）銷售收入為5.647億美元，同比增長159%，收入占比為45%；百澤安（替雷利珠單抗）收入為4.229億美元，同比增長66%，收入占比為34%。

不難看出，澤布替尼不僅是百濟神州的第一大收入來源，同時也是拉動公司營收增長的關鍵。因此，本次專利訴訟對高度依賴澤布替尼的百濟神州來說可謂不容有失。

值得注意的是，除了專利訴訟之外，BTK抑制劑的市場競爭態勢也在不斷加劇，而這也或許是艾伯維發起專利訴訟的一個深層次原因。

截至目前，全球已經有6款BTK抑制劑上市，7款產品正處于臨床III期階段。除了具有先發優勢的伊布替尼之外，阿斯利康的阿卡替尼2022年度全球銷售額達到20.57億美元，同比增長66%，同時也是澤布替尼的一大對手。

此外，來自禮來的第三代BTK抑制劑Pirtobrutinib已經獲得FDA加速批準上市，用于三線及以上治療（包括接受其他BTK抑制劑的治療）成人復發難治性套細胞淋巴瘤。業內人士認為，相比第一二代BTK抑制劑，Pirtobrutinib具有克服BTK抑制劑耐藥性的潛力，這或將對BTK抑制劑的市場競爭格局產生深遠影響。

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作為備受關注的明星創新藥研發企業，百濟神州于2021年12月15日正式登陸科創板，發行價高達192.60元/股，募集資金221.6億元，成為首個在納斯達克、港交所和上交所科創板三地上市的中國生物科技公司。

醫藥行業中有一個著名的“雙十定律”，即創新藥從發現到上市需要耗時十年，耗資十億美元。更為殘酷的是，即便是付出了時間和金錢的成本，創新藥研發成功率仍舊低得可憐，成功率不足10%，堪稱“九死一生”。

數據顯示，2017年至2022年，百濟神州研發費用分別為20.17億元、45.97億元、65.88億元、89.43億元、95.38億元、110.76億元，研發費用支出逐年遞增趨勢，2022年全年已經超過百億大關。

由于持續的燒錢投入研發，百濟神州自2017年以來就處于巨額虧損狀態，且虧損金額不斷加劇。數據顯示，2017-2022年期間，百濟神州公司累計虧損超474億元。2022年全年，百濟神州共實現營收95.66億元，虧損金額高達136.42億元，虧損金額再創歷史新高。

從某種意義上說，百濟神州又是幸運的。投入數百億研發費用之后，百濟神州目前共有3款自主研發并獲批上市藥物，包括百悅澤（澤布替尼）、百澤安（替雷利珠單抗）和百匯澤（帕米帕利，一款具有選擇性的PARP1和PARP2小分子抑制劑）。

除了伊布替尼之外，百濟神州的另外一項核心產品為PD-1產品替雷利珠單抗（商品名：百澤安），2022年銷售收入為28.59億元，同比增長66%。對比來看，在國產“PD-1四小龍”中，百濟神州替雷利珠單抗已經超過君實生物的特瑞普利單抗和信達生物的信迪利單抗，而恒瑞醫藥的卡瑞利珠單抗未披露2022年度銷售數據（2021年度銷售金額為41.4億元）。

然而，盡管營收保持著較快的增長，百濟神州的替雷利珠單抗仍然難以逃離PD-1內卷化的泥潭。截至2023年3月，國內已有10款PD-1單抗獲批上市，其中8款產品為國產，2款進口產品，另外還有6款PD-L1產品上市，競爭日趨白熱化。

另外，國際市場一直被視為百濟神州未來發展的一大看點。截至目前，百濟神州的替雷利珠單抗已經在全球8個國家或地區遞交新藥上市申請，申報適應癥包括食管鱗癌（ESCC）、非小細胞肺癌（NSCLC）等多個重要領域，百悅澤在全球超過65個市場獲批多項適應癥。2022年全年，百濟神州境外銷售收入達到38.92億元，同比增長16.67%，收入占比為40%。

然而，隨著艾伯維專利訴訟事件的出現，百濟神州未來的出海戰略或將受到影響，這也是二級市場對百濟神州未來發展的又一大擔憂。

除已獲批的百悅澤、百澤安和百匯澤外，百濟神州目前還有12款自主研發產品處于臨床階段，涵蓋小分子藥物及大分子藥物，包括BCL-2抑制劑BGB-11417、HPK1抑制劑BGB-15025，以及在早期數據中顯示出潛力的靶向BTK蛋白降解（CDAC）藥物BGB-16673。

由于持續的巨額虧損，百濟神州自登陸科創板以來股價就持續下滑，股價長期處于破發的尷尬境地。顯而易見的是，豐富的研管線布局不僅預示著百濟神州未來的發展潛力，但同時也意味著公司的燒錢模式仍將會持續。即便沒有專利訴訟，百濟神州依靠賣藥實現盈利似乎也是遙遙無期，而核心產品澤布替尼的侵權風波更讓其面臨著一個更加不確定的未來。